Dès 1532, Rabelais entreprend une vaste épopée burlesque dont les premiers volumes, Pantagruel, Gargantua, attirent les foudres "sorboniques". Beaucoup plus tard, il publie un Tiers Livre, puis un Quart Livre, qui furent aussi vivement discutés.

Pantagruel (1532) et Gargantua (1534) content les aventures mirifiques du géant Gargantua, de son père Grandgousier et de son fils Pantagruel.

Le Tiers livre (1546) et le Quart Livre (1552) sont consacrés à Panurge, l'ami de Pantagruel. Ne sachant s'il doit ou non se marier, il entreprend un long voyage et interroge les uns et les autres.

Le Cinquième Livre, dont l'authenticité est contestée, conduit Panurge et Pantagruel au terme de leur quête : ils consultent l'oracle de la Dive Bouteille qui leur répond : "Trinch", c'est-à-dire "Buvez", leur laissant entendre qu'il faut s'abreuver à la source de la science.

Rabelais, travailleur infatigable, d'une curiosité universelle, est avant tout un érudit qui a accumulé une somme prodigieuse de connaissances. Il voudrait faire partager, à tous, les voluptés qu'il a connues en étudiant : c'est pourquoi l'éducation intellectuelle de Pantagruel consiste à faire de lui un "abîme de science". 

Science et sagesse, pour Rabelais comme pour les hommes de son temps, se confondent avec la connaissance de l'Antiquité. La foi superstitieuse dans les textes anciens est le caractère le plus frappant de la pensée rabelaisienne. Il invite au retour aux sources, qu'il s'agisse de Platon pour la science morale, du droit romain pour la science juridique ou des Évangiles pour la religion.

Pantagruel incarne l'idéal rabelaisien. "Abîme de science", il en a le savoir et la soif de connaissance. Quant à la sagesse de Pantagruel, que Rabelais appelle "pantagruélisme", elle consiste à vivre sans contrainte, dans la joie et la simplicité.

L'idéal moral de Rabelais est donc fait de science et de cette sagesse, fondée sur la bonté de la nature humaine, qu'il résume dans la formule : "Fay ce que vouldras" et qui consiste à savoir mener une vie saine selon la nature.

Rabelais est un merveilleux peintre de la nature. Il parvient à saisir, des êtres et des situations, la singularité. Il excelle à évoquer le mouvement, animer un dialogue, esquisser des portraits, en un mot à peindre intensément les formes multiples de la vie.

Pourtant, dans le même temps, l'imagination de Rabelais le conduit à mêler à ce réalisme pittoresque une fantaisie débridée. Cette fantaisie prend forme dans les inventions, les raisonnements paradoxaux, la mise en relief d'objets rares et curieux. Mais, surtout, c'est dans le grossissement que l'imagination de Rabelais se manifeste le plus sûrement. Il met en scène une humanité simplifiée et agrandie, presque caricaturale et éminemment symbolique.

On trouve, chez Rabelais, toutes les formes et tous les degrés du comique, des farces les plus lourdes, héritées du Moyen-age, à la comédie de caractère la plus fine. Il y a tous les tons : gauloiserie poussée jusqu'à la grossièreté, farces d'écoliers et jeux d'érudits, jeux de mots, calembours, caricatures, parodies..., etc...

Mais que l'on ne s'y trompe pas, de cette oeuvre d'une gaieté sans mesure, Rabelais nous invite à tirer "la substantifique moelle" : il faut savoir briser l'os de la bouffonnerie pour atteindre à la substance même du livre. Tout y est symbole et s'y prête à une double lecture. Sous la plaisanterie se dissimulent des réflexions des plus sérieuses sur l'éducation, la guerre (condamnation des guerres de conquête), les institutions sociales (satires de la justice, de la magistrature, du monde universitaire) ou les institutions religieuses (railleries sur le Pape et les théologiens de la Sorbonne).